인간 유전자치료 학계는 최근 보도된 유전자치료 연구 과정에서의 여러 부작용 사례들에서 나온 기술적, 정책적 문제들을 놓고 고심하고 있다. 이 문제를 둘러싼 현재의 논의는 오르니틴 트랜스카바밀레이즈(OTC) 결핍증을 앓고 있던 18세 소녀 제시 겔싱어의 비극적인 죽음으로 인해 촉발되었다. 그녀는 필라델피아 소재 펜실베니아대학과 워싱턴 DC 소재 국립아동의료센터의 연구자들에 의해 진행되고 있던 실험적인 유전자치료 연구의 직접적인 결과로 사망한 것이 분명해 보인다.

이번의 비극으로 이어진 필라델피아 OTC 연구의 사건들에 대한 공개적인 예비 검토결과가 최근 국립보건원(NIH) 산하 생명공학활동국(OBA)의 재조합DNA자문위원회(RAC) 공개 회의에 제출되었다. 현재 진행중인 식품의약국(FDA)의 조사는 펜실베니아대학에 있는 인간유전자치료연구소(Institute for Human Gene Therapy)에서의 유전자치료 연구를 가능한 결함들이 교정될 때까지 무기한 중지하도록 결정했고 적어도 하나 이상의 다른 대학 내 연구기관이 자발적으로 이에 동참했다. 상업적 후원을 받는 한 연구는 일시적으로 중지되었다가 현재 재개된 상태이다. 관련된 대학들, NIH 원장직속자문위원회, 미 상원, 행정부 등에 의한 추가적인 조사가 진행되고 있다.

이러한 일련의 사건들은 유전자치료 학계가 가능한 최고 수준의 임상 연구를 보증하는 메커니즘을 발전시키는 데 완전히 성공하지 못했다는 사실을 보여준다. 이 글의 의도는 현재 이용가능한 예비 정보로부터 교훈을 이끌어내고 유전자치료에서의 임상연구의 기초를 이루는 원칙들을 다시 검토해 보는 것이다.

인체 실험은 주의깊은 환자 선별과 보호를 요구한다

인간의 질병과 치료는 인체를 대상으로 했을 때 결국 가장 잘 연구될 수 있다. 의료윤리의 규약들은 적절한 인체 연구의 중요성을 인정하고 있다 ― 그 연구가 임상 전 단계에서 기초과학적 성과들에 의해 강하게 뒷받침을 받고 있고 환자들의 자발적인 인지된 동의가 존재한다는 전제 하에 말이다. 진정으로 "인지된(informed)" 동의가 되려면 환자는 실험 절차와 그것의 가능한 위험 및 혜택들에 대해 현존하는 완전한 정보를 제공받은 상태에서 동의를 해야 한다.

필라델피아 OTC 연구에서 잠재적으로 가장 많은 혜택을 볼 수 있는 환자 집단은 신생아 때 치명적인 형태의 OTC 결핍증에 걸린 환자들인데, 최초의 연구 계획에는 당연히 이들도 포함되어 있었다. 그러나 연구자들은 기관별 검토위원회(IRB)와 의료윤리 컨설턴트들로부터 1단계(phase I) 실험 ― 투약량과 안전성을 테스트하는 단계 ― 은 이런 신생아들의 경우에 윤리적으로 용납될 수 없는 것이라는 조언을 들었다. 왜냐하면 [신생아는 인지된 동의의 능력이 없으므로] 잠재적인 혜택이 절망에 빠진 부모에게 돌아갈 위험이 있기 때문이다. 그래서 그 대신 차선의 연구대상 집단 ― 즉 인지된 동의와 의미있는 데이터를 좀더 쉽게 얻을 수 있는, 병세가 덜 심각하고 연령대가 좀더 높은 환자들 ― 이 이용되었다. 그러나 병세가 절망적인 신생아를 배제한 이런 결정이 과연 온당한 것인가를 놓고 의료윤리 학계 내에서 논란이 있었다. 이 사례에서 볼 수 있는 환자 선별시의 난감한 상황은 의료윤리에서의 일반적인 딜레마와 우리가 1단계 연구의 치료 결과에 기대하고 있는 비현실적 정도를 분명히 보여주고 있다.

인체 실험은 위험을 수반한다

인체 실험 연구는 그것이 유전자와 관련된 것이건 그렇지 않건 간에 "실험적"인 것인데, 그 이유는 바로 결과를 사전에 알 수 없기 때문이다. 때때로 임상 전 단계의 연구들을 통해 쉽게 피할 수 있는 부작용들을 발견해 가려내기도 한다. 반면, 다른 사례들에서는 초기 테스트 때의 단서들을 보고 부작용이 있었음을 뒤늦게서야 발견하는 수도 있다. 초기 테스트 때는 연구자들이 주의를 기울이지 않았거나 그것을 알아차릴 만큼 충분히 현명하지 못했던 것이다. 그리고 또다른 연구들의 경우에는 동물 실험이나 제한된 인체 실험에서 부작용이 미처 예견되지 못할 수도 있다. 경구용 약품인 펜펜(fen-phen)의 경우, 그것이 생명을 위협하는 심장 판막 손상과 연관될 수 있다는 사실을 임상 전 연구에서 예견해 내지 못했다. 이와 유사한 경우로, 최근 FDA는 로타바이러스 백신 상품을 시장에서 수거했는데, 이러한 조치는 많은 사람들이 이미 그 백신을 맞은 후에야 이루어졌다.

부작용의 존재는 유전자치료의 근거를 침식하지 않는다

초기의 1, 2단계, 심지어 3단계 연구에서의 명백한 "실패"들이 존재한다고 해서, 치료 자체가 뜬구름 잡는 식의 막연한 것이라는 것을 반드시 증명해 주지는 않는다. 유전자치료는 고도로 실험적인 성격을 갖는 것이고 많은 환자들의 증세가 절망적인 수준이기 때문에, 심각한 부작용이나 심지어 죽음까지가 이로부터 야기될 수 있다. 교정된 절차들의 발전과 실험 방법의 향상을 기하기 위해서는 예기치 않은 결과나 임상에서의 실패의 이유를 이해하는 것이 필수적이다. 예컨대 과거 비활성화가 불충분하게 이루어진 시약을 써서 질병을 야기하는 살아 있는 폴리오바이러스가 잔존해 있었거나, 시미언 바이러스 40(SV40)이 포함되어 있어 문제가 되었던 소아마비 백신의 경우에는 문제가 조기에 파악되어 교정되었고 더 향상된 프로그램을 개발하는 데 이용된 바 있었다.

유전자치료의 발전은 백신과 약의 개발 과정과 유사하다. 약의 개발은 힘들고 많은 비용을 소요하며, 유전자치료 역시 마찬가지이다. 유전자치료 학계보다 더 발전했고 경험도 많은 제약 산업은 잠재적인 신약의 생물분포, 약학적 성질, 안정성, 신진대사의 성질뿐 아니라 그것이 숙주에게 미치는 생리적 영향, 면역상의 영향, 기형 발생에 대한 영향 등에 대해 엄청난 연구와 재정적 자원을 쏟아붓는다. 그러한 주의에도 불구하고 인간의 생리와 질병의 엄청난 복잡성 때문에, 그리고 극히 광범위한 동물 데이터조차도 인체에서의 반응을 항상 신뢰성 있게 예견해 주지는 못하기 때문에, 임상에서의 부작용은 여태까지도 있어 왔고 앞으로도 있을 것이다. 그런데 그와 같은 약물동태학(pharmacokinetics)이나 메커니즘에 대한 이해가 유전자치료 시술의 경우에는 존재하지 않는다. 임상에서의 응용 중 일부는 질병 모형이나 벡터의 성질에 대한 [현재의] 과학적 이해를 뛰어넘는 것이며, 비유하자면 보급선을 앞질러 너무 빨리 전진해 버린 군대와도 같다. 따라서 임상에서의 긴급함에도 불구하고, 유전자전이 매개체들에 대해서도 작은 분자 치료약이나 바이러스 백신에 적용되는 것과 같은 정도의 엄격성을 발전시킬 필요가 있다.

보다 향상된 지식이 필요하다는 경고에 귀를 기울일 필요는 있지만, 현재 이용가능한 수단을 써서 임상 연구를 수행하려는 시도 자체가 최적의 방법을 찾기 위한 탐색 때문에 중지되어서는 안된다. 진보를 이뤄내기 위해서는 지식의 한계를 인정함과 동시에, 현재 이용가능한 정보를 써서 환자의 고통을 줄이고 기술을 향상시키기 위한 연구를 계속해야 한다.

인지된 동의는 환자 보호에 있어 결정적이다

임상 실험에 내재한 위험, 비현실적인 예측, 그리고 투자자들의 이해관계가 서로 충돌할 가능성 등으로부터 환자를 보호할 수 있는 가장 중요한 단 하나의 메커니즘을 든다면, 그것은 가능한 위험과 혜택을 정확하게 완전히 공개하고 인지된 동의 과정을 제대로 밟는 것이다. 유전자치료 연구의 경우에는 FDA와 RAC가 규약 승인 과정에서 지역적으로 승인된 인지된 동의 절차의 적합성을 검토한다. FDA는 [겔싱어의 죽음을 가져온] OTC 연구에서 인지된 동의 과정에 결함이 있었으며, 그 결과 피험자나 그 가족들에게 가능한 모든 위험들을 완전히 공개하지 않았다고 결론지었다. 그리고 다른 유전자치료 연구의 사례에서도 시술 수준의 통제와 환자 보호에 있어 잘못이 있을 수 있었다는 골치아픈 사실이 추가적으로 공개되었다.

과장된 예측과 투자자들의 이해관계의 충돌가능성은 인지된 동의 과정에 부가적인 문제를 제기한다. 1995년에 스튜어트 오르킨과 아르노 모툴스키가 의장을 맡은 NIH 자문위원회는 유전자치료 학계가 유전자치료 실험을 대중에게 설명할 때 지나치게 낙관적인 상을 그리고 있으며 그것의 효능에 대한 근거없는 주장을 내놓고 있다고 비판한 바 있다.1 유전자치료 학계의 일부 사람들이 가능한 위험의 완전한 공개는 뒷전으로 하고 가능한 혜택만을 과장하는 경향을 보이는 것은 여전히 지나치게 섣부른 것이다. 만약 그러한 경향이 낙관주의의 산물이라면 이는 적어도 불행한 것이며 그에 맞서 싸워야만 하는 것이다. 만약 가능한 위험들이 고의적으로 생략되었거나 잘못 서술된 것으로 판단된다면 유전자치료 학계와 감독 기구들에 의한 적절한 제재 조처가 있어야만 할 것이다.

재정적 이해관계의 상충에 대한 대처

이해관계의 상충 문제는 생명공학 및 제약 산업이 유전자치료에서 대단히 큰 역할을 수행하게 됨으로써 더욱 증폭되었다. 대부분의 경우, 대학의 연구자들은 높은 비용 때문에 임상 연구를 수행하기 위해서 이윤을 추구하는 기업과 협력관계를 맺어야만 한다(유전자 벡터의 생산과 테스트에만 보통 수십만 달러 이상이 들어간다). 이윤추구 기업과의 상호작용은 임상 연구를 수월하게 해주긴 하지만, 기업의 재정적 이해관계와 투자자들의 경제적 갈등을 야기하기도 한다. 따라서 관련된 연구자들은 인지된 동의의 과정에서 [자신이 맺고 있는] 직접적인 상업적 연계에 관해 밝힐 최소한의 의무가 있다. 연구 결과에 직접적인 재정적 이해관계를 가진 연구자들은 환자의 선별이나 인지된 동의 과정, 그리고 연구 방향에 관한 결정에서 스스로 빠져야만 할 것이다.

검토와 규제 과정의 개선이 필요하다

인간 유전자 전이의 임상연구 초기 단계에서는 RAC가 제안된 연구의 과학적 기반과 환자 보호 측면에 대한 공공적 평가의 수단을 제공함으로써 주요한 역할을 담당했다. FDA는 안전성과 효능을 보장하는 전통적인 규제 기능을 통해 유전자치료 연구의 감독 책임을 분담하고 있었다. 1997년, NIH 원장에게 제출된 자문위원회 보고서의 제언에 따라 FDA가 유전자치료 계획안에 대한 규제 및 감독 책임을 맡는 주무 부서가 되었고 RAC는 대중의 인식을 촉발시키고 유전자치료의 쟁점들을 이해하는 기능을 부여받게 되었다. RAC는 또한, FDA에 접수된 연구 계획안이 새로운 기술적 개념과 도구들을 담고 있어 추가적인 대중적 검토 작업이 필요한지의 여부를 결정하는 2차적인 책임을 계속 유지했다.

RAC와 FDA의 규제 과정의 중요한 차이는 연구 계획안과 부작용의 보고에 대한 RAC의 검토가 공공적, 공개적인 반면, FDA는 이러한 기능을 대중적 공개 없이 비밀리에 수행하도록 법으로 정해져 있다는 점이다. 유전자치료와 같이 아직 미숙하고 대중의 이해관계와 관심이 쏠려 있는 영역에서는 (대중적 검토 과정을 축소시킬 것이 아니라) 더욱 많은 대중적 검토를 하는 것이 바람직할 것이다. 일차적인 규제 책임을 해당 규제 기구(FDA)에 여전히 남겨 두면서도, RAC나 그와 유사한 기구의 자문 역할을 보다 효과적으로 활용하며 또한 RAC를 규약 승인 이전의 대중적 토론과 공개를 위한 통로로 이용하는 일관된 메커니즘이 개발되어야만 한다. 현재 이러한 종류의 과정을 제공할 수 있는 가능한 메커니즘을 놓고 NIH 원장직속자문위원회를 통해서 RAC, FDA, NIH 사이에 논의가 진행중인 것은 고무적인 현상이다.

유전자치료 시술은 개선된 모니터링을 필요로 한다

이 분야가 진보하기 위해서는 연구자들이 다른 연구에서의 임상적 경험들에 보다 쉽게 접근할 수 있어야만 한다. 따라서 OBA가 유전자치료 데이터베이스를 개발해서 부작용이 일어난 사례와 그 성격을 다른 유전자치료 연구자들이 볼 수 있도록 온라인에 올려두겠다는 의도를 재천명한 것은 특히 고무적이다.2 그런 데이터베이스는 연구자들이 자기 연구에서의 부작용 사례를 [자발적으로] 보고할 때만 성공을 거둘 수 있고, 그러한 정보를 대조하고 평가하고 공표하는 메커니즘이 있을 때에만 공개가 유용할 수 있다.

현재 기관에 따라 현저하게 다른 보고 요구조건이 존재하기 때문에 보고에서의 불확실함과 아울러 보고 자체의 기피 현상이 나타나고 있다. FDA는 심각하고 미처 예상하지 못했던, 혹은 이와 연관된 사건이 있을 때 FDA에 보고하도록 의무화하고 있는데, 환자가 사망했을 경우에는 7일 이내, 그리고 여타의 심각한 부작용이 나타났을 경우에는 15일 이내에 보고하도록 되어 있다. 그리고 여타의 모든 사건들은 연례 보고서에 포함시키도록 되어 있다.3 여기서 "심각한", "미처 예상하지 못했던", "이와 연관된" 등과 같은 단어들은 연구자들과 연구 후원자들에 의한 해석의 여지를 남겨둔다; 반면 NIH의 요구조건은 이보다 융통성이 적다. 따라서 최근 감독 기구들과 몇몇 연구자들이 발견한 바에 따르면, FDA의 요구조건을 따르면서도 NIH의 지침은 준수하지 않는 상황이 가능하게 된다. NIH는 최근 지침을 개정함으로써 보고 요구조건을 강화하겠다는 제안을 내놓았는데, 개정안에서는 [보고를 요하는] 부작용의 정의가 명확해졌고, 그러한 보고에서 기밀로 분류된 사업상의 비밀이나 상업적·재정적 정보는 포함하지 않을 수 있다는 단서를 달았다.4 NIH는 또한 연방 자금의 지원을 받는 모든 기관들은 자신들의 정책과 절차들을 검토해 NIH의 보고 요구조건에 부합하는지 여부를 확실하게 하도록 각 기관들에 통보했다.5 FDA는 유전자치료 연구에서의 부작용 사건 보고가 들어올 때마다 이를 모두 RAC에 통보해 주겠다는 입장을 천명한 바 있다.6

결론

임상 연구가 폭발적으로 증가함에 따라, 유전자치료 연구에서의 과학적·정책적 문제들은 유전자치료 학계, 상업적 생명공학 및 제약 회사들, 규제 기구들, 그리고 미국유전자치료학회(American Society of Human Gene Therapy)와 같은 전문학회들 모두가 힘을 합쳐 현재의 관행과 하부구조를 개선하도록 도전을 제기하고 있다. 연구자의 안전성 모니터링 계획의 조기 검토, 그리고 의사소통 장려를 위한 4분기별 회의 개최를 의무화하는 FDA와 NIH의 새로운 계획 발표는 고무적인 발전들이다. 이 목표를 위해 앞으로 이루어져야 할 핵심적인 조치들은 다음의 내용을 포함할 것이다: FDA와 IRB에 의한 연구용 신약(IND) 지정 이전에 연구 규약의 완전한 대중적 평가를 요구하는 RAC의 결정; RAC, FDA, 그리고 여타의 관련 기구들에 부작용을 보고하는 단일하고 일관된 메커니즘의 확보; OBA가 제안했던, [현재까지 보고된] 모든 부작용들을 수록한 공공 데이터베이스의 설립; 그리고 연구 결과에 재정적 이해관계를 가진 연구자들이 환자 선별, 인지된 동의 과정, 임상 연구의 직접 감독 등에 참여하지 못하게끔 하는 것 등. 많은 개선의 필요가 존재하긴 하지만, 또한 축하해야 할 일도 많이 있다 ― 환자들의 삶이 유전자치료에 의해 점차적으로 나아질 수 있을 것이라는 당장의 증거를 약속하고 있는 주요한 기술상의 진보가 바로 그것이 될 것이다.

참고문헌

1. S. Orkin and A. Motulsky, www.nih.gov/news/panelrep.html, 7 December 1995.

2. Testimony of A. Patterson, www4.od.nih.gov/oba/patterson2-00.pdf, 2 February 2000.

3. FDA Manual of Regulatory Standard Operating Procedures and Policies, www.fda.gov/cber/regsopp/91101.htm; www.fda.gov/cber/regsopp/91102.htm; and www.fda.gov/cber/ind/21cfr312.pdf.

4. Minutes of RAC meeting, 5 September 1999, www4.od.nih.gov/oba/9%2D99pro.htm.

5. Letter from A. Patterson to federally funded institutions, 22 November 1999.

6. Letter from K. Zoon to investigational New Drug Sponsors and Principal investigators, www.fda.gov/cber/ltr/ gt110599.htm, 5 November 1999.

* 출전: Theodore Friedmann, "Principles for Human Gene Therapy Studies," Science 287 (24 March 2000), pp. 2163-2165. [번역: 김명진]